共识涉及的定义及诊断标准

• 复发性流产
  • 定义：与同一配偶连续发生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丢失，包括生化妊娠
  • 病因：遗传学、解剖、自身免疫、血栓前、内分泌因素等
• APS及产科APS
  • 定义：以血栓形成、病理妊娠为特征，伴抗磷脂抗体阳性的自身免疫病
  • 分类标准：2006年悉尼修订标准，分血栓性APS及产科APS
  • 诊断标准：至少一项临床标准和一项实验室标准
• 难治性OAPS：典型OAPS患者治疗后仍有不良结局
• 灾难性APS：病情急骤、多器官衰竭、死亡率高的特殊类型

超说明书用药推荐意见及循证证据

• 阿司匹林
  • 作用机制：抑制血小板聚集，防血栓形成
  • 专家建议：无血栓史患者孕期服50 - 100mg/d，36周或分娩前7 - 10d停用；有血栓史患者全孕期服用
  • 循证证据：指南推荐、临床研究支持、数据库分级，孕期安全但有风险
• 低分子肝素
  • 作用机制：抗FXa活性高，不通过胎盘，出血率低
  • 专家建议：无血栓史孕前预防量，孕后联合用药；有血栓史孕前治疗量，孕后联合用药，分娩前后调整
  • 循证证据：指南推荐、临床研究支持、数据库分级，安全性高但需监测
• 磺达肝癸钠
  • 作用机制：抑制FXa，减少凝血酶和纤维蛋白形成
  • 专家建议：LMWH不良反应时谨慎使用
  • 循证证据：指南推荐、临床研究支持，非一线用药
  • IBM MICROMEDEX数据库
    • 未提及用于APS或RSA治疗
    • 孕妇晚期用2.5mg/d，4例脐带血抗凝血因子Xa活性升高，新生儿无不良反应
    • 大鼠和兔妊娠期用约人体推荐剂量32或64倍，无胚胎发育不良证据
  • 母胎安全性及注意事项
    • 少量通过胎盘屏障，数据有限，不推荐为APS一线治疗药
    • 可分泌至大鼠乳汁，人类母乳排泄无公开数据，治疗期间不推荐哺乳
    • 体重＜50kg患者出血风险增加
    • 肾功能损害，尤其肌酐清除率＜30mL/min者，大出血和静脉血栓栓塞风险增加
    • 严重肝功能受损患者出血风险增加，转氨酶持续升高超正常值3倍伴胆红素升高考虑停药
    • 国内研究少，不作为一线用药，LMWH严重过敏时可谨慎用
    • 可作LMWH围手术期预防VTE替代选择，区域麻醉患者术前停用2 - 4d，术后6 - 8h且导管拔除至少12h后可恢复给药
• 羟氯喹
  • 作用与应用
    • 免疫调节剂，有抗炎、保护血管内皮和免疫调节作用
    • 用于类风湿性关节炎、SLE等，RSA合并原发性APS妊娠期使用属超人群和超适应证用药
  • 专家建议
    • 用于难治性OAPS、抗Ro/SSA和（或）抗La/SSB抗体患者或合并SLE等患者，妊娠前加用，妊娠期继续用
  • 循证证据
    • 相关指南及共识
      • 2019年EULAR指南：难治性OAPS妊娠前3个月可加用
      • 2020年ACR指南：抗Ro/SSA和（或）抗La/SSB抗体阳性风湿免疫疾病女性妊娠期用
      • 2020年中华医学会围产医学分会共识：常规治疗失败的OAPS等患者妊娠前开始应用
    • 临床研究
      • 降低aPL水平，难治性OAPS可联合LDA及LMWH加用
      • 单中心回顾性队列研究：LDA联合LMWH及羟氯喹组活产率提高
      • 多中心、开放标签、单臂、2期临床试验：抗Ro/SSA阳性女性用羟氯喹使CHB发生率降低50%
    • IBM MICROMEDEX数据库
      • 暂无用于APS或RSA治疗数据
      • 未评估硫酸羟氯喹致癌潜力，人类怀孕用不增加出生缺陷率
      • 哺乳妇女用后随母乳排出，婴儿敏感，哺乳期应谨慎
    • 母胎安全性及注意事项
      • 孕期使用治疗风湿免疫疾病安全，无胎儿畸形报道
      • 不良反应
        • 眼科并发症：剂量每日不超5mg/kg，长期服用需筛查，高危因素患者应专科咨询随访
        • 心脏疾病：罕见但严重，高危患者需心电图检查，有症状停药
        • 其他：监测肝肾功能，过敏减量或停用，有贫血等不良反应，过敏银屑病患者避免使用
• 糖皮质激素（GC）
  • 作用与分类
    • 抗炎和免疫抑制，抑制抗体产生和抗原抗体反应
    • 分短效、中效、长效，中效常用于长期口服
  • 专家建议
    • RSA合并OAPS不推荐常规用，难治性患者可用小剂量泼尼松（≤10mg/d）或当量不含氟GC
  • 循证证据
    • 相关指南及共识
      • 2020年《复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识》：妊娠早期加用小剂量GC
      • 2020年《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》：难治性OPAS患者妊娠期前3个月加用小剂量GC
      • 2019年EULAR和第十六届国际APLs工作组报告：小剂量GC治疗难治性OAPS
    • 临床研究
      • 小样本前瞻性队列研究：加用小剂量泼尼松龙联合标准抗凝治疗难治性抗磷脂抗体阳性妊娠丢失女性活产率61%
      • 随机对照试验及荟萃研究：疗效不确定，增加早产等风险，不推荐常规用，难治性患者可尝试
    • IBM MICROMEDEX数据库
      • FDA妊娠分级C级，暂无用于治疗APS或RSA数据
    • 母胎安全性及注意事项
      • 长期应用不良反应多，严重程度与剂量和时间正比
      • 部分可通过胎盘屏障，增加胎儿唇腭裂等风险，低剂量相对安全
      • 难治性患者谨慎用，长期口服需均衡饮食等并监测指标
• 环孢素（CsA）
  • 作用与应用
    • 免疫抑制剂，阻滞T淋巴细胞周期，抑制淋巴因子产生和释放
    • 用于器官移植等，RSA合并APS妊娠期使用属超人群和超适应证用药
  • 专家建议
    • RSA合并OAPS不推荐用，合并结缔组织病且有适应证时，在风湿免疫科和妇产科监督下用药
  • 循证证据
    • 相关指南及共识
      • 国内外指南未提及常规用于RSA合并APS治疗
      • 2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南：可预防或控制妊娠期间SLE复发
    • IBM MICROMEDEX数据库
      • FDA妊娠分级C级，暂无用于APS或RSA治疗数据
      • 动物研究有生殖毒性，耐受剂量无胚胎致死或致畸作用
    • 临床研究
      • 大部分是器官移植孕妇用药研究，缺乏RSA合并APS患者研究
    • 母胎安全性及注意事项
      • 有肾和肝脏毒性，增加感染和肿瘤风险，可通过胎盘屏障
      • 接受治疗的移植受者孕妇早产等并发症多，子代畸形风险无明显升高
      • 妊娠期、哺乳期有指征可用最低有效剂量
      • 口服吸收慢且不完全，监测血药浓度、肾功能、血压、肝功能和胎儿发育情况
• 硫唑嘌呤
  • 作用与应用
    • 抑制DNA合成，抑制淋巴细胞增殖，产生免疫抑制作用
    • 用于器官移植排斥反应预防和多种自身免疫性疾病，RSA合并APS妊娠期使用属超人群和超适应证用药
  • 专家建议
    • RSA合并OAPS不推荐使用，合并结缔组织病且有适应证时，在两科监督下合理用药（III级，弱推荐）
  • 循证证据
    • 相关指南及共识：国内指南未提及，《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》可用于中度SLE维持期治疗
    • IBM MICROMEDEX数据库：暂无治疗相关数据，FDA妊娠D类，可能致畸
    • 母胎安全性及注意事项：妊娠早期接触与出生缺陷无关，不良反应多，检测TPMT或NUDT15基因，纯合突变禁用，小剂量起始并加强监测
• 静脉输注免疫球蛋白（IVIG）
  • 专家建议
    • 难治性OAPS可考虑使用，灾难性APS推荐“三联”疗法（IIIb，弱推荐）
  • 循证证据
    • 相关指南及共识：多指南支持，治疗仍需高级别证据
    • IBM MICROMEDEX数据库：FDA妊娠C级，安全性未明确
    • 母胎安全性及注意事项：耐受性好，不良反应轻且可逆，有血栓和肾衰报道，无子代严重不良预后报道，注意检测自身抗体

用药期间相关监测

• 基本要求：把握指征，知情告知，评估风险，完善检测，监测肝肾及传染病情况
• 凝血功能：LDA和LMWH需监测多项指标
• 血栓弹力图（TEG）：检测项目及目的
• 抗Xa活性：常用药物，特殊人群需监测，依据活性调整剂量，明确监测时间及水平范围

总结

• 共同管理：妇产科与风湿免疫科
• 治疗效果：规范治疗提高活产率，仍有不良事件
• 共识情况：循证评价分析，可能存在不足，需不断修订更新